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专题文章

猪圆环病毒病是否依然重要?

2016年 2月 19日 星期五

猪2型圆环病毒(PCV2)首次被定性描述是在1998年,在一种称为断奶后多系统衰弱综合征(PMWS)的新奇疾病当中,患猪全身的损伤都含有这种病原,Joaquim Segales写道。

翻译:温鹏

该病1990年代中期在加拿大有零星的描述。起PCV2这个名字是为了和先前已有的PCV进行区分,那个PCV被认为对猪不具有致病性(后来被称为1型PCV,PCV1)。

回顾性研究已经显示,PCV2不是一种新奇的病毒,PMWS也不是一种新的疾病。该病毒早在1962年就已经通过PCR试验检测到,而患猪疾病诊断标准从1985年起就已经形成。不仅如此,系统发生学和联合系统发生学干扰分析显示,PCV2可能已经在猪当中流传了超过100年。

PMWS的典型临床症状是消耗性体质和呼吸困难,尽管由于发病原/疾病的原因,不同猪场里该病的临床症状可能会非常不同。重要的是,PMWS被认为是一种多因素疾病,PCV2在其中是一个必要条件,但如果仅有PCV2的话就不足以触发临床症状。这方面文献中已经有广泛报导,并且可能主要正是由于这个原因,在仅仅采用PCV2作为接种物的情况下几乎不可能实现柯贺氏法则的条件。和许多其它多因素疾病一样,PMWS完全符合伊文斯法则的条件,这些条件考虑到了传染病原、宿主和一系列的宿主响应,可以在病因和疾病之间建立一个联系。

除PMWS之外,PCV2还被联系到其它的病理状况,这些病理状况统称为猪圆环病毒病(PCVD)。最近建议用来称呼各种PCVD的术语包括PCV2-全身性疾病(PCV2-SD,替代PMWS)、PCV2-亚临床感染(PCV2-SI)、PCV2-繁殖系统疾病 (PCV2-RD),以及猪皮炎肾病综合征(PDNS)。最后一个是一种免疫复合体疾病,在这种疾病当中,PCV2是带有嫌疑的相关抗原;然而,关于这个假说仍然缺乏科学的、无可辩驳的论据。同时,PCV2-呼吸道和PCV2-肠道疾病也被暗示与该病毒有关。最近的数据说明,那些病症可能都术语PCV2-SD的范畴。

2000年代末预防PCV2的疫苗在全世界的面世剧烈地改变了它的临床和病理图景。那种毁灭性的疾病能够得到显著的控制,乃至于到2015年这些疫苗成了养猪生产当中应用最广泛的疫苗之一。因此,看起来PCVD已经处在控制当中了。本综述的目标是就PCV2感染的当前现状以及关于未来的一些见解进行批判性的讨论。

PCV2疫苗

2004年法国和德国出现了全世界第一个可用的PCV2商品疫苗,之后2006年美国也有了。PCV2疫苗在全欧洲范围内的首次正式发布是2007年。这第一个产品是灭活佐剂疫苗(一种经典的疫苗生产方式),适用于经产/后备母猪。那个时候,很多生产者和兽医都觉得那个疫苗上市太晚了;从1997年往后,该疾病实在是很重要,尤其是到2004-05年,但再往后就不被认为那么重要了。然而,PCV2感染相关的问题在很多欧洲猪场里仍然存在。事实上,有些兽医把新疫苗看作改进生产结果的潜在的机会。2008年,大部分来自北美的信息都显示,仔猪免疫对于PCV2-SD的短期控制来说更有效。因此,在一些国家,例如西班牙,大部分都在仔猪中使用某种起先设计用于成年动物的疫苗,而它的应用与时俱增。

后来,在2009年,欧洲市场又发布了另外两种PCV2疫苗。那两种疫苗获认证用于仔猪当中,两种都是亚单位产品。从那以后,PCV2疫苗的应用已经在生产者中广泛传开,现在成了全世界的猪当中应用最多的疫苗。事实上,在有些国家,例如美国、加拿大、澳大利亚、德国以及其它国家,几乎所有送交屠宰的猪都接受过这种病毒的免疫。几年前,最初获批准用于成年猪的疫苗也经注册可用于仔猪。最近还发布了第四个PCV2疫苗(以一种PCV1基因组当中插入PCV2壳蛋白基因造出的嵌合病毒为基础生产的灭活疫苗)。

在生产条件下,所有现存PCV2商品疫苗截至目前都能降低死亡率和断奶和/或生长肥育猪当中僵猪的数量。更重要的是,平均日增重(ADG,接种与不接种相比从10g/天提高到40g/天)、饲料转化效率以及猪体重/均匀度均有改善,并发感染的比例和抗生素用量降低,这些都是PCV2免疫接种最明显的好处。同时还有描述,母猪接种PCV2疫苗还能预防流产、提高受胎率、减少断奶至配种的天数。因此,看来截至目前,在那些感染了PCV2疾病的猪场,所有商品疫苗的接种都产生了非常正向的效果。

现在一个重要问题是在那些未遭遇PCV2-SD暴发的猪场通过PCV2疫苗提高生产力的可行性。到目前为止,生产现场的各种证据显示,在PCV2亚临床感染的情形下,那些疫苗都能够改善生产参数(ADG、僵猪比例、体况和胴体重)。这些数据让人们猜测,如果PCV2能够在成本效益方面客服亚临床感染的影响,那么只要存在PCV2感染的情况下,PCV2免疫接种就都能带来好处,不论是否有明显的发病。此外,如果PCV2是一个无所不在的病毒的话,那就意味着这种病原实际上在全世界所有猪场都存在。所以,系统化地给所有猪只接种PCV2疫苗是合理的。上文提到的各国对这种疫苗的广泛应用也从实践方面间接地证明了这个结论。另外,必须强调,关于PCV2疫苗在亚临床感染情形下的应用效果,应当做进一步的研究,并进行对比。

关于PCV2疫苗接种的实践技巧

疫苗的产品特性总结(SPC)会说明适应条件、禁忌条件、不良反应、目标动物种类、用于每种动物的剂量,以及接种途径和方法。因此,关于如何使用、给谁使用以及什么时间使用PCV2疫苗的实践问题已经由每种特定的产品的使用说明解答了。

对于特定的猪场,确定相应的接种计划之前必须先要考察几个方面。第一步的决策需要确定是方便接种仔猪还是种猪还是二者都接种。这一级的决策还应包括选择用于接种的特定的产品,因为经认证用于小猪的疫苗有好几种,但只有一种是特别经认证用于种猪的。接下来的步骤会取决于第一步,并且包括疫苗的接种时间。如果接种仔猪的话,那么这第二个问题就尤其重要,因为母源抗体可能会对药效造成干扰。

如果第一级的决策当中决定接种母猪的话,那么接种计划的目的就主要是预防后代的PCVD,或着,针对PCV2-RD提供保护。对于第一种情况,接种应在妊娠期末进行,因为那家母猪用PCV2疫苗的生产商是这么建议的。如果目标是预防母猪的PCV2-RD,那么接可在配种前进行,可以在泌乳阶段,也可以在断奶时,或在后备母猪的本地驯化阶段进行。根据疫苗的适用条件,这后一种应用可以算是标签外应用,因为这些产品经认证是用来控制生长-肥育猪的PCVD的。不论什么情况,在猪场通过反复在妊娠期末对母猪进行接种,也可以针对PCV2-RD提供保护。

或者,也可以通过接种仔猪来控制猪场的PCVD。现在已经知道,在感染猪场,如果不接种母猪而接种仔猪的话,可以更快地控制PCV2-SD。主要原因是,仔猪接种疫苗可以直接在这些后面会遭受疾病侵害的动物身上激发免疫响应,因此它对第一批的接种动物就能起到正向的效果。非公开生产数据显示,经产母猪接种会有助于控制生长肥育猪当中的临床疾病,但需要连续6个月至一年的母猪免疫接种才能产生出相当于仔猪单批免疫接种的效果。

最后,第三个选项是母猪和仔猪都接种。已经有报导介绍了这种计划对生产性能和病毒水平的正面影响。这种情形下,一定要评估母源抗体可能对仔猪PCV2接种药效的干扰,因为初乳的摄入会提供更高的PCV2抗体水平。在这种情况下还有一个有趣的方案,就是当疾病形势得到控制之后就转为只用一种方案(母猪或仔猪)。然而,还没有文献对这种策略及其结果进行过描述。

MDI(母源免疫)影响(用母源抗体MDA来衡量)是很大的,它可以保护仔猪免受PCV2挑战侵害,并影响疫苗接种之后的体液反应。已经展示,免疫接种当日的MDA与接种4周后的PCV2抗体滴度增量之间存在显著的负相关。换句话说,接种时(通常在断奶时)的抗体滴度越高,4周后血清转变的程度就越低。此外,有研究比较了母猪仔猪双接种的情况,该疫苗产品在仔猪当中的接种时间为第3和第7周。结果仅在仔猪3周龄接种的计划当中观察到了MDA对血清转变的干扰。根据这些观察,生产条件下要想制定最佳的疫苗接种计划,就必须在断奶时高抗体滴度带来的延后接种的好处与在接触病毒之前获得免疫力的需要之间进行平衡。因此,有人提出了“免疫窗口”,定义为,为了实现MDA干扰最低化,同时又保障在PCV2病毒暴露之前建立起免疫保护,而应该对仔猪进行接种的抗体滴度范围。

应该根据后一点来确定仔猪的接种日龄。产品标签显示接种应在2-3周龄后进行,尽管有一种疫苗在采用双倍剂量的情况下获准用于更早的日龄。事实上,考虑到MDA对疫苗血清转化的干扰已经得到了展示,重要的是确定这种干扰是否等同于对疫苗药效的干扰。第一项研究显示,药效未受到MDA的破坏,不论接种时的抗体滴度是多少。然而,假如这种干扰确实存在的话,很可能一批当中的大部分猪都会在实践的基础上克服MDI。在最糟糕的情形下,这种假定的干扰会在抗体滴度相对较高或非常高的那部分仔猪身上发生。这部分猪可能每批都不同。最近的一项研究得出结论,高MDA水平下进行PCV2疫苗接种,如果是在3周龄进行,那么就会有效,如果1周龄进行,就没有效果。这篇文章显示,PCV2疫苗的药效与MDA水平无关,因为不论1周龄还是3周龄接种的仔猪MDA滴度都相似。不管怎样,在分析这次研究的数据的时候,性能表现较好的是其中一家猪场的3周龄免疫的仔猪,这是抗体滴度较低的那个组群。因此,这些结果的另一种解读是,较高的,或者极高的MDA滴度可能会对疫苗药效造成干扰。

然而总体来看,世界各地大部分猪场都应该在断奶附近进行仔猪接种,除非接种时的滴度非常高。经验还告诉我们,在母猪和仔猪双重免疫的情况下,后者的免疫应该延迟几周,以避免MDI造成干扰。

PCV2感染与免疫接种的未来

PCV2疫苗目前是全世界养猪业当中销售最多的预防类产品。有些国家对几乎所有屠宰猪都要进行上文所述的这种接种,而在世界其它地方,这种趋势也在增长。这种情况很容易理解,因为在PCV2-SI情况下,疫苗可改进生产参数(平均日增重、僵猪比例、体况和胴体重)。所以,PCV2病毒无所不在的事实可能会促使那些接种比例仍然属于中等到较低的国家更加密集地进行免疫接种。最终,通过这种疫苗实现血清转型而带来的回报在所有生物产品当中属于最高的。

早先关于PCV2-SD的报导已经显示并发感染率有所上升,这可能是这种病的免疫抑制特性造成的。并发感染不仅包括病毒,还包括细菌,以及较小的程度上还包括寄生虫。因此,毫无意外,在丹麦,遭遇PCV2-SD的猪群与未暴发该疾病的猪群相比,断奶猪和肥育猪暴发疾病之前分别都出现了抗生素用量提高37和19%的情况。因此,已经观察到,对PCV2进行免疫接种不仅能够够收到生产性能提高的直接好处,而且还能降低抗生素的使用。鉴于全世界范围内的抗菌素使用政策,这个问题不论现在还是将来都非常重要。

尽管最初的趋势是仅接种仔猪,但经产和后备母猪接种的数量也在不断增多。考虑到母猪仔猪双重接种可为动物提供最好的保护,很可能将来会兴起一种“连续保护方式”。初步评估指出,除了获得最佳ADWG之外,母猪仔猪双重接种总体上的成本效益也更高。

对于PCV2这种进化率接近RNA病毒的DNA病毒来说,对新的病毒变种进行持续监测是至关重要的。由于不同基因型之间存在交叉反应,截至目前,看来当前的基于PCV2a毒株的疫苗能够应付全世界流行的主要的毒株(PCV2a、PCV2b),包括PCV2d(以前称为mPCV2b)。然而,有限的显存数据显示,PCV2b疫苗对抗当下流行的各种病毒甚至可能会更有效。因此,疫苗制造商应该考虑注册以PCV2b(有的国家已经有了)为基础的产品,或者也可以开发两种或更多基因型组成的多价疫苗。

不进行免疫接种而把PCV2根除出某个猪群或批次是可行的。另一方面,由于PCV2免疫接种在病毒血症控制方面非常有效,在实验攻毒猪身上,双倍剂量的PCV2免疫接种就能预防病毒血症,所以有假设认为,在母猪和仔猪当中维持持续的免疫接种压力可能能够控制并最终根除某个猪场的PCV2感染。这个假设最近获得的检验,经过一年的那样的大规模免疫接种计划之后,就无法再通过常规的PCR技术检出PCV2了,而且仔猪养到屠宰都是血清阴性。

这个接种计划的中断造成了4个月之后该病毒重新被检到。接种计划停止之后的感染迹象可能说明,要么发生了重新感染,要么该病毒从来没有真正地从该场根除,第二种假设更有可能。尽管这只是一个具体的个案,但值得对这个控制措施加以扩展,看看在本地、地区或全国采取这个措施能不能起到根除PCV2感染的效果。

PCV2-RD的研究很大程度上仍然是一个处女地。尽管有一致的标准可以通过胚胎分析来诊断繁殖疾病,但是关于PCV2对繁殖参数的真正的影响以及母猪和胚胎的亚临床感染的认识仍然存在空白。疫苗可以预防PCV2造成的繁殖障碍,但是关于它们影响总体繁殖性能的程度,人们的了解仍然很少。

PDNS方面估计实在不会有什么新奇的研究。这种病只是偶尔发生,关于它完全没有一个试验模型,因此在它的致病机理方面的知识很难取得进展。PCV2抗原的参与在这种免疫复合体疾病当中从来都没有得到显著的证实,但生产数据显示,发生PDNS的猪场都同时伴有PCV2-SD(它们通常都是一起的),免疫接种之后PDNS事实上会消失。这到底是因为PCV2控制本身,还是因为猪场的整体健康状况改善,这一点还不清楚。

那种所谓的“PCV2疫苗失败”的问题也引起了目前以及将来的担心。当养猪生产者和兽医实施PCV2免疫接种之后未收到预期结果,或当经过免疫接种的仔猪被诊断出PCV2的时候,人们就会用到这种说法。然而,对这些可能的失败的更深入的研究已经显示,大部分这种情况都存在固有的免疫接种管理不良的问题,而不是特定的疫苗的选用的问题。这种问题当中最常见的包括:1)接种过早(MDI水平过高),因此影响到疫苗的吸收,2)接种过晚,接近了自然感染的时机,没有足够的时间来激发免疫响应,3)对患猪或处于潜伏期的猪进行接种,以及4)兽医认为接种已经实施,但实际上并没有真正实施。因此,据作者所知,截至目前还没有一个完善记载的案例说明是PCV2疫苗出现失败的。尽管有人怀疑PCV2d能够逃脱PCV2a商品疫苗激发的免疫保护,但实验研究显示并非如此。

结论

作为结论,过去8年的历史连续地显示了,PCV2免疫接种对全世界的猪的健康都有很大好处,它可能被兽医和农场主们认为是过去30年当中最有益的疫苗之一。因此,PCV2免疫接种被认为是控制这种病毒感染造成的临床和非临床问题的根本措施。此外,PCV2-SD相关风险因素的控制与预防仍然是这种疫苗发挥作用的“生命保险”,农场主不应忘记。

很重要地,而且假定猪场的方方面面的管理都很好(包括PCV2免疫接种)的情况下,农场主、兽医和科学家们必须继续意识到生产条件下正在发生的情况,在所有的层次上实施良好的管理实践,并且在已免疫猪场里针对可能与PCVD相似的症状建立恰当的诊断方式。

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